Cum au ajutat câinii cu narcolepsie la descoperirea orexinei, substanța care menține creierul treaz

Orexina este mai puțin cunoscută decât melatonina. Dacă melatonina pregătește organismul pentru somn, orexina împinge sistemul nervos în direcția opusă: veghea. În 1999, Emmanuel Mignot și Masashi Yanagisawa au identificat independent elemente esențiale ale acestui sistem. Mignot a ajuns la orexină studiind câinii cu narcolepsie, iar Yanagisawa cerceta interacțiunea dintre receptori și substanțe chimice din creier.

Cei doi au primit în acest an premiul Albert Lasker pentru cercetare medicală fundamentală. Munca lor a dus ulterior la dezvoltarea unor medicamente care blochează orexina pentru insomnie și a unor tratamente care țintesc același sistem în narcolepsie.

Ce au arătat câinii despre narcolepsie

Narcolepsia este o tulburare neurologică în care trecerile dintre somn și veghe devin anormale. Boala afectează aproximativ o persoană din 3.000, adică 0,03%, dar mult timp a fost ratată sau tratată ca o problemă neobișnuită. Mignot a spus că neurologii îi povesteau uneori că nu văzuseră niciun caz, deși, în opinia lui, nu recunoșteau pacienții.

Pe Mignot l-au atras trei lucruri: era o problemă umană, era o tulburare a somnului care putea deschide o fereastră spre mecanisme încă necunoscute și părea abordabilă experimental. El fusese format în farmacologie și studiase inclusiv modul în care funcționează modafinilul, un tratament stimulant folosit în narcolepsie. A înțeles însă că medicamentele nu îi vor arăta cauza bolii. Pentru asta a apelat la genetică.

La Stanford exista deja o colonie de câini cu narcolepsie când Mignot a ajuns acolo, în 1987. Povestea începe cu William Dement, unul dintre pionierii cercetării somnului. În anii 1970, după ce a discutat despre narcolepsie la o conferință medicală din San Francisco, un participant i-a spus că are un câine cu simptome asemănătoare: animalul se prăbușea când era emoționat și dormea aproape tot timpul.

Câinele murise deja, dar relatarea l-a făcut pe Dement să caute alte cazuri prin cabinete veterinare. Așa au fost găsiți mai mulți câini, inclusiv Monique, primul pudel din colonie. Primele încercări de reproducere nu au fost simple, pentru că majoritatea cazurilor de narcolepsie nu sunt ereditare. În 1977 au apărut însă pui de Doberman, apoi Labradori, cu o formă genetică a bolii.

La acea vreme, cercetătorii nu aveau nici măcar harta completă a genomului uman, iar despre genomul câinelui se știa foarte puțin. Mignot a avut nevoie de 10 ani pentru a identifica gena implicată. El a descris proiectul ca pe un pariu în care a fost prea optimist cu privire la durata cercetării, dar rezultatul a justificat efortul.

Receptorul care a legat câinii de boala umană

Echipa lui Mignot a descoperit la câini o problemă la receptorul pentru orexină. Un receptor este o proteină care primește semnale chimice. În acest caz, receptorul face parte din circuitul care susține starea de veghe.

În paralel, Yanagisawa identificase orexina și rolul ei de substanță care stimulează veghea. Cele două direcții s-au completat: cercetarea pe câini a arătat ce se întâmplă când semnalul orexinei nu mai este recepționat corect, iar cercetarea moleculară a clarificat sistemul chimic în care este implicat semnalul.

Legătura cu oamenii a fost rapidă și importantă. Mignot a spus că nu știa dinainte ce va găsi și că rezultatul putea fi mult mai complicat. Faptul că descoperirea a oferit imediat o țintă pentru medicamente a fost, în parte, noroc.

De ce a contat descoperirea pentru pacienți

După identificarea genei din modelul canin, narcolepsia a devenit mai vizibilă pentru medici. Au început să fie recunoscuți și copii cu această tulburare, iar la ei tabloul poate fi diferit de cel întâlnit la adulți: debutul poate fi brusc și poate fi urmat de o creștere rapidă în greutate. Adulții, în schimb, ajung uneori să se adapteze treptat la simptome.

Descoperirea a dus și la o nouă strategie pentru insomnie. Medicamentele care blochează orexina reduc semnalul care menține veghea, în loc să inducă somnul printr-o inhibare generală a activității creierului. Mignot a explicat că orexina scade în mod natural în timpul somnului, astfel că blocarea ei încearcă să reproducă această schimbare. El consideră că aceste medicamente pot fi mai sigure decât benzodiazepinele, dar afirmația aparține cercetătorului și nu este prezentată aici ca o comparație clinică detaliată.

Au fost aprobate și tratamente noi care țintesc orexina în narcolepsie. Mignot, implicat și în studii clinice, a spus că a văzut pacienți transformați de aceste medicamente. Observația descrie experiența sa medicală, nu un rezultat numeric comparativ furnizat în interviu.

Ce se știe și ce rămâne neclar

Cercetarea pe oameni a indicat și o posibilă componentă autoimună. Ipoteza este că sistemul imunitar ar putea distruge celulele din creier care produc orexină.

Un indiciu important exista deja: pacienții cu narcolepsie prezentau frecvent varianta HLA-DR2. HLA este sistemul prin care imunitatea recunoaște ce aparține organismului și ce este străin, iar variantele sale diferă de la o persoană la alta. Totuși, această asociere genetică nu a demonstrat singură că narcolepsia este o boală autoimună.

Cercetătorii au căutat anticorpi îndreptați împotriva propriilor țesuturi, dar primele căutări au fost negative. Așadar, există indicii privind legătura cu imunitatea, însă mecanismul exact prin care apar leziunile celulelor producătoare de orexină nu este rezolvat.

Medicamentele pentru orexină au și alte utilizări?

Mignot crede că medicamentele care activează sistemul orexinei ar putea fi utile și în alte situații cu somnolență excesivă. El a menționat ADHD și depresia, dar a subliniat că pentru aceste utilizări sunt necesare studii separate.

O posibilă aplicație îl interesează în mod special: pacienții care au atât narcolepsie, cât și schizofrenie. Stimulantele folosite în mod obișnuit pentru narcolepsie pot agrava halucinațiile, iar medicamentele administrate pentru schizofrenie pot lăsa pacienții sedați și lipsiți de energie. Mignot spune că tratamentele care activează orexina par să influențeze nu doar veghea, ci și motivația. Deocamdată, aceasta este o direcție de cercetare, nu o utilizare confirmată pentru toate aceste boli.

Rezultatul solid este mai restrâns, dar important: câinii cu narcolepsie i-au ajutat pe cercetători să identifice un circuit central pentru controlul somnului și al stării de veghe. Din acel circuit au apărut deja medicamente. Pentru celelalte promisiuni, urmează testul studiilor clinice.