Ce au demonstrat Sergiu Pasca și Adrian Krainer în medicină și care dintre cercetări a devenit tratament

Studiul echipei Stanford Medicine, publicat online la 16 septembrie 2026 în Nature, descrie transplantarea unor structuri de țesut cerebral uman în șoareci modificați genetic, cărora le lipsea aproape întregul cortex. Țesutul transplantat a crescut și a stabilit legături funcționale cu creierul animalelor, extinse până la măduva spinării.

Cortexul este stratul exterior al creierului, asociat cu funcții precum limbajul, atenția, gândirea și luarea deciziilor. Experimentul permite urmărirea celulelor umane într-un organism viu, dincolo de limitele culturilor de laborator.

Modelul lui Sergiu Pasca permite studierea circuitelor cerebrale umane

„Aceste modele animale oferă o oportunitate unică de a studia modul în care modificările circuitelor cerebrale umane asociate bolilor se manifestă într-un sistem nervos intact”, a explicat, în prezentarea studiului realizată de Stanford Medicine, Sergiu Pasca, profesor de psihiatrie și științe comportamentale la Stanford și director al Stanford Brain Organogenesis Program.

Pasca este autorul coordonator al cercetării. Autorii care împart prima poziție sunt cercetătorul postdoctoral Konstantin Kaganovsky, Kevin Kelley, cadru didactic în psihiatrie și științe comportamentale, Tilo Gschwind, instructor în neurochirurgie, și studentul la medicină Paul Harary.

Potrivit lui Pasca, metoda ar trebui să accelereze investigarea cauzelor biologice ale schizofreniei, epilepsiei, autismului profund și paraliziei cerebrale. Accesul la țesut cerebral uman viu este aproape întotdeauna imposibil, iar complexitatea creierului îngreunează cercetarea la nivelul celulelor și moleculelor.

Dimensiunea acestor probleme este ilustrată de cifrele incluse în prezentarea cercetării:

O boală psihiatrică severă afectează un adult american din 20, cu consecințe medicale, sociale și economice.

Schizofrenia apare la mai mult de un adult din 100 și este considerată în mare parte rezultatul unor anomalii ale circuitelor cerebrale apărute înainte de naștere.

Aproximativ 1% dintre oameni continuă să aibă epilepsie pe parcursul vieții adulte.

Un copil american din 218 îndeplinește criteriile pentru autism profund, potrivit lui Alison Singer, președinta Autism Science Foundation, organizație care reprezintă pacienții și finanțează cercetarea autismului.

Paralizia cerebrală afectează trei americani din 1.000 și reprezintă un factor de risc pentru epilepsie și autism.

Singer explică faptul că autismul profund presupune supraveghere permanentă pentru siguranță și ajutor la îmbrăcare, folosirea toaletei sau pregătirea hranei. Ea descrie dizabilități cognitive pronunțate, cu un coeficient de inteligență măsurat sub 50, vulnerabilitate la tulburări de somn, epilepsie și autoagresiune, precum și o probabilitate disproporționat de mare a comportamentelor agresive.

Celulele cultivate în laborator întâmpină limite de dezvoltare

Cu mai bine de un deceniu în urmă, echipa lui Pasca a descris obținerea unor culturi tridimensionale care reproduc caracteristici ale unor regiuni cerebrale. Cercetătorii au pornit de la celule ale pielii umane, transformate în celule stem capabile să genereze majoritatea tipurilor de celule ale organismului.

Dirijate în laborator, acestea au format singure grupuri de țesut cu o organizare internă asemănătoare circuitelor cortexului. Aceste structuri sunt numite organoide. Pasca spune că metoda permite acum producerea unei game largi de celule întâlnite în sistemul nervos uman aflat în dezvoltare.

Organoidele care reproduc regiuni diferite pot fi reunite, astfel încât neuronii lor să interacționeze și să formeze circuite. Combinațiile, denumite asambloide, pot cuprinde trei sau patru componente pentru a reproduce căi implicate în mișcare ori senzație.

„Nu puteam studia comportamentul uman complex într-o cutie de laborator”, a precizat Pasca despre limitele acestei etape.

Culturilor le lipsesc alimentarea cu sânge, pătrunderea celulelor imune și legăturile cu semnalele senzoriale și comenzile motorii ale unui organism. În plus, unele tipuri de celule nu ajung la maturitate deplină.

Transplanturile din 2022 au deschis cercetarea sindromului Timothy

În 2022, cercetătorii au implantat organoide umane în creierul unor șobolani nou-născuți. După șase luni, țesutul transplantat ocupa o treime din emisfera cerebrală.

La opt luni, neuronii umani transplantați erau mai mari, mai activi electric și aveau ramificații mai complexe decât cei din organoide produse simultan, prin aceeași metodă, dar păstrate în laborator. Celulele implantate formaseră circuite funcționale cu neuronii șobolanilor.

„Celulele pe care le implantăm poartă materialul genetic al persoanei de la care provin — indiferent dacă acea persoană este pacient sau este sănătoasă —, ceea ce ne permite să studiem efectele bolii în celulele și circuitele cerebrale”, a arătat cercetătorul.

Alison Singer consideră că reproducerea particularităților genetice ale unei persoane într-un organoid constituie un pas important către medicina de precizie, în care cercetarea urmărește mecanismele bolii la nivel individual.

Tot în experimentele din 2022 au fost utilizate celule provenite de la tineri cu sindrom Timothy. Această afecțiune genetică rară se asociază cu autism sever și o vulnerabilitate crescută la epilepsie și schizofrenie.

Echipa a identificat defectul molecular implicat și, ulterior, un medicament candidat. Acesta se află în pregătire pentru studii de siguranță de fază 1/2, conform prezentării cercetării din septembrie 2026.

Noul transplant oferă celulelor umane mai mult spațiu

La șobolani, neuronii animalului se dezvoltau mai repede decât cei umani. Pentru a reduce competiția dintre cele două sisteme, echipa a creat o linie de șoareci la care nu se formează celulele precursoare ale neocortexului și ale unor alte structuri cerebrale.

Animalele au supraviețuit în stare bună de sănătate, deși le lipsea cea mai mare parte a cortexului și a hipocampului, structură importantă pentru formarea amintirilor. La maturitate, aveau numai 2% din cantitatea de țesut cortical echivalentă a șoarecilor obișnuiți.

Denumirea lor, șoareci apaliali, provine de la absența țesutului care se dezvoltă dintr-o structură prenatală numită pallium. Pasca apreciază că, atunci când circuitele corticale lipsesc foarte devreme, alte regiuni cerebrale ar putea compensa o parte dintre funcțiile lor pe parcursul dezvoltării.

La prima vedere, animalele semănau cu șoarecii obișnuiți. Testele au identificat însă un mers ceva mai prudent, posibil legat de coordonarea fină, și dificultăți mai mari de a reține medii noi întâlnite recent. Rezultatele comportamentale diferă mai mult între indivizi decât la animalele de control, ceea ce sugerează un rol stabilizator al cortexului.

Pentru transplant, cercetătorii au folosit organoide crescute aproximativ două luni din celulele unor donatori sănătoși. Aceștia își dăduseră acordul pentru implantarea celulelor în animale.

Șoarecii aveau două zile la operație. În cavitățile cerebrale mărite, umplute cu lichid, au fost introduse de regulă mai multe organoide, fiecare cu aproximativ 100.000 de celule. Marea majoritate a intervențiilor au reușit.

După trei luni, țesutul uman reprezenta peste 90% din volumul țesutului cortical al animalelor. Procentul privește cortexul, nu creierul în întregime. În paralel, neuronii umani și cei ai șoarecilor se integrau în circuite comune.

Între trei și șase luni de la transplant, șoarecii astfel obținuți, numiți xenocorticali, aveau în general rezultate comportamentale apropiate de cele ale animalelor obișnuite de aceeași vârstă.

Lipsa oxigenului a afectat diferit țesutul uman

Un experiment a verificat utilitatea modelului pentru cercetarea bolilor. După cinci ore într-un mediu cu puțin oxigen, țesutul cortical uman transplantat a suferit leziuni importante. Animalele păreau să aibă dificultăți în menținerea mersului și a echilibrului, asemănătoare celor întâlnite la copii cu paralizie cerebrală.

Șoarecii obișnuiți și cei apaliali au fost aproape neafectați de aceeași expunere. Privarea de oxigen în timpul sarcinii sau în apropierea nașterii este o cauză cunoscută a paraliziei cerebrale.

Pasca spune că explicarea acestei diferențe ar putea clarifica vulnerabilitatea neuronilor umani și mecanismele bolii. Modelul ar putea fi utilizat și pentru testarea unor strategii terapeutice.

La studiu a contribuit și un cercetător de la Basque Center on Cognition, Brain and Language din Spania. Finanțarea a provenit de la Stanford Wu Tsai Neuroscience Institute, Kwan Funds, Senkut Funds și Brain & Behavior Research Foundation.

Stanford University deține, prin biroul său de licențiere tehnologică, brevete pentru producerea organoidelor corticale, cu Pasca printre inventatori. O cerere provizorie de brevet pentru transplant îi include pe acesta, pe Kevin Kelley și pe alți trei coautori.

În relatarea sa despre dezbatere, cercetătorul invocă și întrebarea dacă renunțarea la asemenea experimente ar fi etică în fața suferinței sutelor de milioane de persoane cu afecțiuni neurologice pentru care ar putea fi descoperite tratamente.

Pasca spune că echipa a consultat, timp de mai mulți ani, specialiști în etică, neurobiologi cu experiență în cortexul uman și al primatelor, reprezentanți ai pacienților, filosofi și juriști. În noiembrie 2025, a organizat la Asilomar, California, o conferință despre implicațiile etice ale modelelor din celule stem umane și ale transplantării lor.

Cercetarea implică evaluare etică și brevete

Au apărut neuroni rari, relevanți pentru demența frontotemporală

În țesutul uman transplantat au fost identificați neuroni von Economo. Aceștia nu fuseseră obținuți anterior în culturi de laborator și nu apăruseră nici în transplanturile precedente, unde spațiul din creierul animalelor era mai aglomerat. Observațiile anterioare proveneau din țesut examinat după moarte.

Raritatea lor este estimată la aproximativ un neuron din 90.000 de neuroni corticali. Sunt mult mai mari decât majoritatea celulelor nervoase și au o formă alungită, asemănătoare unui trabuc.

La om, se găsesc în cortexul frontoinsular și în cortexul cingulat anterior, regiuni implicate în percepția socială și decizii. Prelungirile lor pot depăși aceste zone. Considerați inițial specifici omului, au fost identificați și la maimuțe antropoide, elefanți, delfini și balene.

Potrivit lui Pasca, acești neuroni par deosebit de vulnerabili în demența frontotemporală, boală neurodegenerativă care poate începe la mijlocul vieții. În anumite forme, numărul lor scade puternic, iar modificările de comportament social, personalitate sau limbaj pot preceda problemele evidente de memorie.

Cercetătorul propune folosirea celulelor de la persoane sănătoase sau de la pacienți cu demență frontotemporală și alte boli neurologice. După transplant, ar putea fi studiate legăturile dintre modificările celulare, circuite și comportament, apoi testați candidați terapeutici.

Spinraza a trecut de la cercetare la administrarea la pacienți

Adrian Krainer, profesor la Cold Spring Harbor Laboratory, a lucrat împreună cu Ionis Pharmaceuticals și Biogen la dezvoltarea nusinersenului, comercializat sub numele Spinraza. Medicamentul a devenit primul tratament pentru atrofia musculară spinală aprobat de autoritatea americană de reglementare a medicamentelor. În decembrie 2026 se împlinesc zece ani de la aprobare.

Potrivit relatării publicate de Cold Spring Harbor Laboratory, medicamentul a îmbunătățit sau a salvat viața a peste 14.000 de persoane, în majoritate copii.

Atrofia musculară spinală afectează între o persoană din 6.000 și una din 10.000. Înainte de dezvoltarea Spinraza, era cea mai frecventă cauză genetică de deces la sugari.

Fără tratament, copiii cu forma de tip 1 au o speranță de viață sub doi ani. Pentru tipul 2, intervalul indicat este de 20-40 de ani.

Boala apare când gena SMN1 lipsește sau este modificată. O genă înrudită, SMN2, produce numai puțină proteină funcțională necesară supraviețuirii neuronilor motori, numită SMN.

Când această proteină este insuficientă, părți ale sistemului nervos central nu mai funcționează corespunzător. Mușchii slăbesc și se atrofiază, apar dificultăți de folosire a membrelor și scolioză, iar susținerea capului poate deveni dificilă. Slăbirea musculaturii respiratorii poate provoca insuficiență respiratorie, una dintre cauzele frecvente de deces în tipul 1.

Medicamentul modifică procesarea mesajului genetic

Spinraza se administrează prin injectare în lichidul cefalorahidian. Medicamentul modifică procesarea acidului ribonucleic, ARN, produs de gena SMN2, astfel încât celulele să fabrice mai multă proteină SMN.

Substanța este o oligonucleotidă antisens, adică un fragment sintetic conceput să intervină asupra acestui mesaj genetic. Acțiunea sa privește procesarea unei secțiuni numite exonul 7.

În studiile clinice, tratamentul a crescut supraviețuirea și a îmbunătățit funcția motorie la majoritatea sugarilor cu tipul 1. Alte studii au arătat îmbunătățiri motorii și la pacienții cu tipul 2, care debutează mai târziu.

Krainer cerceta inițial erorile de procesare a ARN-ului, nu un tratament pentru această boală. A aflat despre particularitățile atrofiei musculare spinale la o conferință din 1999.

Interesul laboratorului a fost atras de faptul că aceeași problemă de procesare a exonului 7 din SMN2 apare la toți pacienții. În alte afecțiuni studiate atunci, mutații diferite puteau produce aceeași boală. Au urmat cercetări cu fragmente modificate chimic și colaborarea care a dus la medicament.

Experiența Emmei Larson arată importanța momentului tratamentului

Emma Larson, în vârstă de 13 ani, a primit diagnosticul de atrofie musculară spinală de tip 2 la un an și jumătate. La doi ani a intrat într-un studiu clinic pentru Spinraza.

Părinții ei, Dianne și Matthew Larson, au contactat laboratorul după ce au aflat despre studiu. Mama spune că întâlnirea cu Krainer le-a oferit pentru prima dată speranță după diagnostic. Tatăl explică faptul că profesorul le-a prezentat cercetarea într-un mod accesibil, deși niciunul dintre ei nu avea pregătire științifică.

La prima întâlnire, Emma încă se putea târî prin birou. În perioada în care a așteptat să împlinească vârsta necesară participării, a pierdut această capacitate și cădea dacă nu era susținută.

După administrarea medicamentului, a putut din nou să se târască și să stea singură în șezut, apoi să stea în picioare cu sprijin. Mama descrie tratamentul drept o schimbare decisivă în viața fiicei sale.

Progresia bolii s-a oprit, însă Emma nu a fost vindecată. Unele leziuni se produseseră deja. Ea folosește în continuare mijloace de sprijin pentru deplasare și a trecut prin intervenții chirurgicale, inclusiv o fuziune spinală pentru scolioză.

Copiii tratați mai devreme sunt, de regulă, mai mobili. În cazul unora care au primit medicamentul în primele zile după naștere, manifestările bolii pot fi aproape imperceptibile. Emma și părinții ei întâlnesc asemenea copii la evenimente dedicate bolii, dar și persoane tratate abia la maturitate. Văzând rezultatele copiilor tratați mai devreme, Emma spune: „Ideea din spatele Spinraza a fost să țintim ARN-ul produs de gena SMN2 și să ne asigurăm că acesta determină sinteza unor cantități mai mari de proteină SMN”.

Testarea nou-născuților pentru această afecțiune este standard în Statele Unite, Australia, Canada și Taiwan, precum și în numeroase zone din Europa și Japonia.

Emma citește romane fantastice, inclusiv seria Percy Jackson, desenează și scrie povești. Krainer spune că reziliența ei și curajul familiei au rămas o sursă de inspirație pentru laborator. Matthew Larson subliniază contribuția copiilor care au participat la studiile clinice la accesul altor pacienți la tratament.

Alte terapii se află în etape diferite de dezvoltare

În prezent există trei medicamente pentru atrofia musculară spinală, inclusiv un tratament oral și o terapie genică virală. Peste o duzină de alte medicamente bazate pe oligonucleotide antisens au fost aprobate, iar Krainer leagă interesul pentru această tehnologie de rezultatele Spinraza.

Laboratorul său a dezvoltat terapii experimentale bazate pe aceeași abordare pentru mai multe afecțiuni:

• Atrofia musculară spinală.
• Disautonomia familială.
• Fibroza chistică.
• Gliomul difuz de linie mediană, un cancer cerebral pediatric.

Echipa a desfășurat cercetări promițătoare și în cancerele pancreatic, hepatic și mamar și urmărește dezvoltarea unei terapii pentru rabdomiosarcom, o altă boală oncologică a copilăriei.

În 2014, Krainer și Isabel Aznarez, atunci cercetătoare în laboratorul său, au fondat Stoke Therapeutics. Compania are în studiu clinic de fază 3 o oligonucleotidă antisens pentru sindromul Dravet.

Această afecțiune genetică rară provoacă epilepsie severă, de obicei încă din perioada de sugar sau din copilăria timpurie. Tratamentele actuale urmăresc controlul simptomelor prin anticonvulsivante; Krainer consideră că o terapie care modifică evoluția bolii ar putea aduce beneficii suplimentare.

În martie 2026, Biogen a anunțat aprobarea în Statele Unite a unei variante Spinraza cu doză mai mare, destinată încetinirii suplimentare a progresiei bolii. Administrarea înainte de naștere este, separat, o direcție de cercetare: rezultatele recente sugerează o posibilitate viitoare, nu o intervenție clinică deja disponibilă.