O doză de celule T din sânge de cordon a controlat tumori la șoareci. Ce înseamnă studiul UCLA pentru cancer

Cercetătorii de la University of California, Los Angeles (UCLA) au numit celulele modificate AlloESO-T. Ele au fost produse pentru a recunoaște NY-ESO-1, o proteină întâlnită la mai multe tumori solide, dar au primit și o a doua cale de detectare a celulelor canceroase. În experimente, celulele s-au multiplicat de aproximativ 100 de ori după administrare, au ajuns în tumori și au rămas active timp de săptămâni.

De ce este diferită terapia

Terapia cu receptori ai celulelor T, numită TCR, modifică genetic limfocitele T pentru ca acestea să recunoască ținte precise de pe celulele canceroase. Seamănă cu terapia CAR-T, dar are un avantaj potențial important pentru tumorile solide: receptorii TCR pot detecta fragmente de proteine care provin din interiorul celulei canceroase și sunt apoi transportate la suprafața ei.

Multe dintre modificările care fac o celulă canceroasă se află în interiorul acesteia. De aceea, ele nu sunt accesibile tuturor terapiilor care caută proteine aflate direct pe suprafața celulei.

În prezent, terapiile TCR sunt de regulă personalizate. Celulele pacientului sunt recoltate, modificate și multiplicate separat, proces care poate dura săptămâni și poate costa sute de mii de dolari. Folosirea celulelor T de la donatori sănătoși ar permite pregătirea unor loturi în avans, dar vine cu riscul bolii grefă-contra-gazdă. În această reacție, celulele transplantate pot ataca țesuturile sănătoase ale pacientului.

Cum au fost construite celulele AlloESO-T

Echipa UCLA nu a pornit de la limfocite T mature ale unui donator. A folosit celule stem hematopoietice, recoltate din sânge de cordon ombilical. Aceste celule imature pot da naștere mai multor tipuri de celule sanguine și imune.

Cercetătorii au introdus în ele gena pentru receptorul care recunoaște NY-ESO-1, apoi le-au ghidat în laborator să se transforme în limfocite T mature. Pentru că receptorul este introdus înainte de maturizare, celulele rezultate nu dezvoltă amestecul aleatoriu de receptori naturali întâlnit la limfocitele T mature ale unui donator.

Yichen (John) Zhu, coautor principal al studiului și cercetător în cadrul UCLA Broad Stem Cell Research Center, a explicat că celulele stem „nu sunt încă limfocite T mature, cu un receptor deja stabilit. Când diferențiem celulele stem modificate în limfocite T, practic toate celulele rezultate poartă același receptor și urmăresc aceeași țintă tumorală”. Potrivit cercetătorilor, această caracteristică ar putea reduce riscul ca celulele să recunoască și să atace țesuturi sănătoase.

A doua cale de recunoaștere încearcă să prevină evadarea antigenică

O tumoră solidă nu este formată din celule identice. Unele celule canceroase pot pierde sau ascunde markerul pe care îl caută tratamentul. Fenomenul se numește evadare antigenică și poate permite supraviețuirea celulelor care nu mai afișează ținta inițială.

De aceea, AlloESO-T nu se bazează doar pe receptorul pentru NY-ESO-1. Celulele păstrează și receptori ai celulelor natural killer, capabili să recunoască semnale de stres întâlnite la multe celule tumorale. În teste de laborator pe celule umane de melanom și de cancer ovarian și de prostată, această a doua cale a permis distrugerea unor celule care nu puteau fi eliminate doar prin mecanismul dependent de NY-ESO-1.

Ce s-a întâmplat la șoareci

În modelele de cancer ovarian, o singură administrare de AlloESO-T a controlat durabil creșterea tumorilor și a prelungit supraviețuirea. Șoarecii tratați cu celule T modificate pornind de la limfocite T mature ale donatorilor au avut doar un control parțial al tumorilor și au dezvoltat boală grefă-contra-gazdă.

În modelul de melanom, AlloESO-T a încetinit creșterea tumorilor și a întârziat revenirea cancerului. Celulele folosite pentru comparație au oferit doar un control temporar.

După perfuzie, celulele AlloESO-T au ajuns în tumori, s-au multiplicat de aproximativ 100 de ori și au rămas active săptămâni întregi, evitând în mare parte organele sănătoase. Celulele obținute prin metoda convențională s-au acumulat în ficat și plămâni și au produs toxicitatea pe care noua strategie încearcă să o evite.

De ce vorbește echipa despre un tratament „din stoc”

Celulele stem din sânge de cordon ar putea permite producerea unor loturi standardizate, congelate și păstrate până când este nevoie de ele. Cercetătorii spun că un număr mic de celule inițiale poate genera trilioane de celule terapeutice.

Yanruide (Charlie) Li, cercetător postdoctoral în laboratorul lui Lili Yang, a estimat că producția ar putea ajunge la mii de doze în aproximativ șase săptămâni. Echipa a estimat și un cost de aproximativ 5.000 de dolari pe doză. Este o proiecție a cercetătorilor, nu un preț clinic stabilit și nu include o ofertă disponibilă pacienților.

Lili Yang, profesor de microbiologie, imunologie și genetică moleculară la UCLA și membru al UCLA Broad Stem Cell Research Center și al UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center, a descris obiectivul astfel: „Produsul este deja fabricat, congelat și pregătit pentru momentul în care pacientul are nevoie de el.”

Laboratorul lui Yang are deja experiență de producție pentru platforma CAR-NKT, o altă strategie de imunoterapie „gata de utilizare”. Cercetătorii speră să folosească relația cu UCLA Health Center for Advanced Biotherapies pentru a extinde producția de AlloESO-T.

Ce înseamnă rezultatul pentru pacienții din România

Studiul este preclinic: rezultatele provin din experimente pe celule și pe șoareci, nu dintr-un studiu clinic. Nu se știe încă dacă terapia este sigură sau eficientă la oameni, ce reacții adverse poate produce la pacienți ori dacă estimarea de cost se va confirma în practica medicală.

Metoda nu a fost testată în studii clinice la oameni și nu a fost aprobată de FDA ca sigură sau eficientă pentru utilizare umană. Prin urmare, pacienții din România nu pot primi acum această terapie, nici prin CNAS, nici în afara sistemului public.

Noutatea cercetării este o platformă de producție: celule T obținute din celule stem de cordon, cu un receptor TCR pentru o țintă tumorală și cu o a doua cale de recunoaștere. Faptul că strategia a funcționat la șoareci nu arată încă dacă va funcționa și la oameni. Următorul pas este testarea clinică.