Gena MAL explică antigenul AnWj după 50 de ani și deschide calea testelor pentru transfuzii rare

Studiul a fost condus la Bristol de cercetători ai NHS Blood and Transplant, inclusiv ai International Blood Group Reference Laboratory (IBGRL), împreună cu cercetători ai University of Bristol. Lucrarea este menționată ca fiind publicată în revista Blood în 2024, volumul 144, numărul 26, pagina 2735, cu DOI 10.1182/blood.2024025099.

Mai mult de 99,9% dintre oameni poartă antigenul AnWj

ABO și Rh sunt cele mai cunoscute sisteme de grupe sanguine, dar globulele roșii poartă sute de molecule care pot funcționa ca antigene, adică markeri recunoscuți de sistemul imunitar. Clasificarea prezentată odată cu cercetarea cuprindea 47 de sisteme și peste 360 de antigene sanguine recunoscute.

Antigenul AnWj, denumit după Anton și Wj, primele persoane care au produs anticorpul, se găsește la mai mult de 99,9% dintre oameni. Pentru persoanele AnWj-negative care dezvoltă anticorpi anti-AnWj, primirea unor globule roșii AnWj-pozitive poate declanșa o reacție transfuzională potențial gravă.

Rapoartele clinice anterioare au arătat că acești anticorpi pot provoca reacții hemolitice. Într-o asemenea reacție, sistemul imunitar al primitorului distruge globulele roșii transfuzate.

Găsirea sângelui compatibil este dificilă atunci când pacientul are anticorpi împotriva unui marker prezent la aproape întreaga populație. Căutarea poate implica laboratoare specializate, registre pentru donatori rari și cooperare internațională.

Secvențierea exomului a indicat gena MAL

Cercetătorii au folosit secvențierea întregului exom, metodă care analizează regiunile ADN ce conțin instrucțiunile pentru producerea proteinelor. Compararea a mii de gene a condus la MAL, deși aceasta nu fusese considerată un candidat evident.

Investigația a inclus cinci persoane cu forma genetică AnWj-negativă, printre care membri ai unei familii arabe israeliene. Cercetătorii au analizat și o probă donată în 2015 de femeia identificată în anii 1970 drept prima persoană AnWj-negativă.

Toate cele cinci persoane aveau deleții homozigote ale genei MAL. Aceasta înseamnă că modificarea se găsea în ambele copii ale genei, câte una moștenită de la fiecare părinte.

Louise Tilley, Senior Research Scientist, adică cercetător principal la IBGRL Red Cell Reference din cadrul NHS Blood and Transplant, a descris durata investigației:

„Originea genetică a AnWj a fost un mister timp de peste 50 de ani, iar eu personal am încercat să-l rezolv aproape 20 de ani din cariera mea.”

Tilley a explicat că raritatea cazurilor genetice, alegerea neașteptată a genei și informațiile puține despre proteina Mal din globulele roșii au îngreunat cercetarea. Secvențierea exomului a fost esențială, iar demonstrarea rezultatului a necesitat contribuția colaboratorilor și a pacienților.

Experimentele au demonstrat rolul proteinei Mal

Gena MAL produce o proteină membranară mică, numită Mal. Globulele roșii AnWj-pozitive aveau forma completă a proteinei, în timp ce aceasta lipsea din celulele persoanelor AnWj-negative genetic.

Asocierea genetică nu a fost singura probă. După introducerea genei MAL normale în celule de laborator, acestea au devenit reactive la anticorpii AnWj. Forma modificată a genei nu a produs același răspuns.

Experimentele au arătat astfel că proteina Mal este atât necesară, cât și suficientă pentru exprimarea antigenului AnWj. Cercetătorii au testat cauza și efectul prin modificarea expresiei genelor în celule sanguine aflate în dezvoltare, nu doar prin observarea unei variante genetice comune persoanelor investigate.

Ash Toye, profesor de Cell Biology, adică biologie celulară, la School of Biochemistry și director al NIHR Blood and Transplant Research Unit in red cell products de la University of Bristol, a explicat că manipularea expresiei genice a confirmat identitatea grupei AnWj. El a arătat că rezultatul poate ajuta la identificarea donatorilor rari și la sprijinirea pacienților.

Tim Satchwell, Senior Lecturer la UWE Bristol și Research Fellow la University of Bristol în perioada studiului, a explicat că dimensiunea redusă și proprietățile proteinei Mal au făcut-o dificil de identificat. Echipa a urmat mai multe direcții de cercetare pentru a strânge dovezile necesare și a combinat expertiza membrilor săi pentru a stabili noul sistem.

Testele genetice pot identifica pacienții și donatorii rari

Identificarea genei face posibilă proiectarea testelor de genotipare pentru forma ereditară AnWj-negativă. Genotiparea caută modificările relevante direct în ADN, iar testele pot fi adăugate platformelor existente pentru grupele sanguine.

Nicole Thornton, șefa IBGRL Red Cell Reference din cadrul NHS Blood and Transplant, a descris stabilirea bazei genetice a AnWj drept unul dintre cele mai dificile proiecte ale echipei. Ea a explicat că demonstrarea legăturii dintre o genă și un antigen necesită numeroase probe, iar rezultatul permite conceperea testelor pentru pacienții și donatorii AnWj-negativi genetic.

Persoanele AnWj-negative prin forma ereditară rară asociată deleției MAL sunt sănătoase. Situația diferă în formele dobândite, în care boli hematologice sau anumite tipuri de cancer pot suprima exprimarea proteinei Mal și a antigenului AnWj.

O persoană afectată de o asemenea boală poate pierde markerul purtat anterior de propriile celule și poate dezvolta un anticorp împotriva lui. Testarea genei MAL ajută astfel la separarea formei moștenite de pierderea dobândită a antigenului.

Cazurile din 2026 arată dificultățile transfuziilor incompatibile

Într-un caz raportat în 2026, un bărbat de 75 de ani avea anemie severă și un autoanticorp anti-AnWj. Sângele compatibil nu a fost disponibil, iar medicii au decis să transfuzeze globule roșii incompatibile după evaluarea riscurilor.

Testarea genetică a arătat că gena MAL a pacientului era normală, rezultat care a susținut originea dobândită a anticorpului, nu o deficiență MAL moștenită. Bărbatul nu a suferit o reacție transfuzională hemolitică în acel caz.

Un alt caz din 2026 a implicat un pacient cu limfom cu celule B de grad înalt și un autoanticorp anti-AnWj care activa complementul, o componentă a răspunsului imunitar. Transfuziile incompatibile au fost urmate de semne ale distrugerii globulelor roșii.

Medicii au administrat sutimlimab, un medicament care blochează o parte a căii complementului. Valorile de laborator s-au îmbunătățit, însă durata scurtă a tratamentului și complexitatea cazului nu permit concluzii ferme despre eficiența terapiei. Acesta a fost raportat drept primul caz în care sutimlimab a fost utilizat pentru această formă de hemoliză asociată anticorpilor anti-AnWj.

MAL a primit identificatorul oficial ISBT 047

International Society of Blood Transfusion a raportat oficial MAL drept ISBT 047. Sistemul s-a numărat printre cele patru ratificate în perioada acoperită de raportul de terminologie din 2026, alături de ER, CD36 și ATP11C.

MAL era al 47-lea sistem de grupe sanguine recunoscut oficial la acel moment. În septembrie 2026, International Society of Blood Transfusion a anunțat JAMA drept al 49-lea sistem, pe măsură ce clasificarea genetică a sângelui uman a continuat să fie extinsă.

Printre autorii cercetării publicate în Blood se află Louise Tilley, Vanja Karamatic Crew, Benjamin Jones, Abigail Borowski, Vered Yahalom și Lilach Finkel. Baza oficială de date pentru grupele sanguine include acum alela MAL de referință și alela nulă asociată formei AnWj-negative.